МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ"

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ, Австрія

Міжнародна непатентована назва: Methotrexate

АТ код: L01BA01

Форма випуску: Концентрат для розчину для іінфузій, 100 мг/мл по 5 мл (500 мг), або по 10 мл (1000 мг) або по 50 мл (5000 мг) у флаконах № 1; по 5 мл (500 мг) в ампулах № 5, по 10 мл (1000 мг) в ампулах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 100 мг метотрексату

Допоміжні речовини: Натрію гідроксид, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Онкологічні захворювання (зокрема гострий лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, хоріокарцинома).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.
Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання в захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3°C або кімнатній температурі (20-25°C).
З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1209/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ»
(METHOTREXAT «EBEWE»)

 

Склад:

діюча речовина: methotrexate;

1 мл розчину містить 100 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТС L01B A01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Онкологічні захворювання (зокрема гострий лімфоцитарний лейкоз, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, хоріокарцинома).

 

Протипоказання.

·      Гіперчутливість до метотрексату або інших компонентів препарату.

·      Значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).

·      Зловживання алкоголем.

·      Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв).

·      Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).

·      Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).

·      Виразки ротової порожнини або шлунково-кишкового тракту.

·      Вагітність і період годування груддю.

·      Вакцинація живими вакцинами в період лікування метотрексатом.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування дорослих та дітей з онкологічними захворюваннями

Метотрексат «Ебеве» 100 мг/мл можна вводити внутрішньовенно шляхом болюсних ін'єкцій або інфузій. За необхідності інтратекального, інтравентрикулярного, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального застосування, а також введення низьких доз слід застосовувати препарати з концентрацією метотрексату 5 мг/мл або 10 мг/мл.

Дози визначають залежно від маси або площі поверхні тіла пацієнта, за винятком випадків інтратекального та інтравентрикулярного введення, коли максимальна доза не повинна перевищувати 15 мг, а максимальна рекомендована концентрація становить 5 мг/мл.

За наявності у пацієнта гематологічних порушень чи порушень функції печінки або нирок дози необхідно знижувати. Високі дози (більше 100 мг) зазвичай вводять шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін'єкції.

Метотрексат (у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими цитотоксичними засобами, гормональною терапією, променевою терапією і оперативним втручанням) застосовується для лікування широкого спектра онкологічних захворювань, тому дози і схеми лікування можуть значно варіювати. Після введення метотрексату в дозах понад 150 мг/м2 поверхні тіла призначають кальцію фолінат для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату. Дози кальцію фолінату визначають залежно від дози метотрексату. Зазвичай протягом 12-24 годин вводять до 150 мг кальцію фолінату в розподілених дозах (шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій, болюсних внутрішньовенних ін'єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а в наступні 48 годин кожні 6 годин вводять по 12-25 мг кальцію фолінату внутрішньом'язово чи внутрішньовенно або приймають по 15 мг перорально. Починають захисну терапію кальцію фолінатом зазвичай через 8-24 години після початку інфузії метотрексату. У разі застосування метотрексату в нижчих дозах (менше 100 мг) може бути достатньо приймати по одній капсулі (15 мг) кальцію фолінату кожні 6 годин впродовж 48-72 годин.

Нижче наведені лише деякі із застосовуваних схем лікування метотрексатом.

Лейкоз:

·         3,3 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 4-6 тижнів, у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.

·         2,5 мг/кг маси тіла кожні два тижні.

·         30 мг/м2 поверхні тіла на тиждень (підтримуюча терапія).

·         1000-12000 мг/м2 поверхні тіла (внутрішньовенно протягом 1-6 годин) кожні 1-3 тижні (інтенсивна терапія високими дозами).

·         20 мг/м2 поверхні тіла один раз на тиждень, у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.

Неходжкінська лімфома:

·         500-2000 мг/м2 поверхні тіла з інтервалами 1 або 3 тижні, у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами.

·         7500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно один раз на тиждень.

Рак молочної залози:

·         У складі комбінованої хіміотерапії, 40 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно в перший день курсу, або в перший і третій дні курсу, або перший і восьмий дні курсу, або 3 рази на рік.

Хоріокарцинома:

·         15-30 мг щодня протягом 5 днів, повторення курсів з інтервалами 1 тиждень і більше.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції нирок. Дози коригують залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20-50 мл/хв дозу знижують на 50%, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки

Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функції печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.

Лікування літніх пацієнтів

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для літніх пацієнтів.

 

Побічні реакції.

Найсерйознішими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку серцевої системи

Непоширені: випіт в порожнину перикарда.

Рідко поширені: тампонада перикарда.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Поширені: пригнічення функції кісткового мозку (переважно виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі тромбоцитопенія, анемія або їхні комбінації).

Непоширені: панцитопенія.

Поодинокі: тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз.

З боку нервової системи

Поширені: сонливість, головний біль, втомлюваність.

Непоширені: при терапії низькими дозами метотрексату – транзиторні незначні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття в зоні черепа.

Поодинокі: порушення зору, біль, міастенія або парестезії в кінцівках, зміни смаку (металічний присмак у роті), епілептичні напади, менінгізм, параліч.

З боку органа зору

Поширені: затуманений зір.

Непоширені: подразнення очей.

Рідко поширені: кон'юнктивіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Поширені: хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ураження легенів при інтерстиціальному пневмоніті: сухий непродуктивний кашель, задишка, підвищення температури тіла).

Непоширені: носові кровотечі, пневмоніт, альвеоліт, плевральний випіт.

Рідко поширені: легеневий фіброз, пневмоцистна пневмонія, задишка та бронхіальна астма.

Поодинокі: синдром, що проявляється плевральним болем та потовщенням плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені: кишкові розлади, стоматит, нудота, запалення слизових оболонок, анорексія, диспепсія.

Поширені: діарея, виразки ротової порожнини.

Непоширені: ентерит, блювання.

Рідко поширені: виразки шлунково-кишкового тракту.

Поодинокі: дія метотрексату на слизову оболонку кишечнику може спричинити розвиток синдрому мальабсорбції або токсичного мегаколону; можливе блювання кров'ю та кровотечі.

З боку нирок та сечовидільної системи

Непоширені: запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання.

Рідко поширені: ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Поширені: екзантема, еритема, свербіж.

Непоширені: світлочутливість, алопеція, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформні висипи на шкірі, кропив'янка.

Рідко поширені: посилення пігментації шкіри.

Поодинокі: синдром Стівенса-Джонсона і епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватись. Повідомлялося про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.

З боку м'язово-скелетної системи та м'яких тканин

Непоширені: артралгія, міалгія, остеопороз.

Інфекції та інвазії

Дуже поширені: зниження резистентності до інфекцій, фарингіт.

Поширені: пропасниця.

Рідко поширені: сепсис.

Травми та отруєння

Поодинокі: повторна поява симптомів при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Поодинокі: повідомлялося про розвиток лімфом, які в деяких випадках регресували після відміни метотрексату. Згідно з останніми даними не встановлено, чи збільшується частота розвитку лімфом при лікуванні метотрексатом.

З боку судинної системи

Поширені: васкуліт, кровотечі різної локалізації.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Поширені: озноб, нездужання, некроз.

Рідко поширені: погіршення загоювання ран.

З боку імунної системи:

Непоширені: гіпогамаглобулінемія.

Поодинокі: анафілактичні реакції, збільшення кількості ревматоїдних вузликів.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже поширені: значне підвищення рівнів печінкових трансаміназ.

Непоширені: цироз печінки, фіброз печінки, стеатоз печінки.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Непоширені: виразки та запалення піхви.

Поодинокі: втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, розлади менструального циклу, виділення з піхви.

З боку психічної сфери

Непоширені: депресія, сплутаність свідомості, зміни настрою.

Поодинокі: безсоння.

Частота та ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від доз та частоти прийому метотрексату. Однак серйозні побічні ефекти можуть спостерігатись навіть при лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали часу контролювати стан пацієнта.

Також повідомлялося про такі побічні реакції, що асоціювалися із застосуванням метотрексату, як остеопороз, аномальна («мегалобластна») морфологія еритроцитів, розвиток діабету, інші метаболічні порушення та раптова смерть.

 

Передозування.

Симптоми передозування. Спостерігаються переважно симптоми, пов'язані з пригніченням системи кровотворення.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату, не пізніше, ніж через годину після застосування метотрексату. Потім вводять ще декілька доз кальцію фолінату, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10–7 моль.

У разі значного передозування може бути необхідною гідратація організму та підлужування сечі для запобігання випадінню осаду метотрексату та/або його метаболітів в ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату, тому його не слід застосовувати в період вагітності.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії Метотрексатом «Ебеве». Якщо пацієнтка або партнерка чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки вагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику негативного впливу метотрексату на плід.

Метотрексат екскретується в материнське молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

 

Діти.

Препарат застосовують дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз та неходжкінські лімфоми, тільки у складі комбінованої терапії. Дуже обережно необхідно застосовувати немовлятам, оскільки у них знижені функції печінки та нирок.

 

Особливі заходи безпеки.

Оскільки Метотрексат «Ебеве» не містить консервантів, допускається лише одноразовий відбір препарату з ампули, а невикористані розчини мають утилізуватися.

Метотрексат «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання потраплянню розчинів  метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Залишки препарату і всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій і введення препарату, повинні знищуватися згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату в каналізацію або викидати їх з іншими відходами.

 

Особливості застосування.

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів з мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.

За наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.

При появі симптомів токсичної дії на шлунково-кишковий тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть фатальних токсичних реакцій, пацієнти повинні бути детально проінформовані щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

Під час лікування метотрексатом (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять наступні дослідження:

1.        Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

2.        Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні в звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування метотрексатом негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами необхідно пильно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.

3.        Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід починати або необхідно призупиняти у разі значних відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено. Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у 13-20% пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.      
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або суттєво знизити споживання алкоголю. Особливо ретельно контролювати рівні печінкових ферментів потрібно у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами.

4.        Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів з порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, літніх хворих). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату.

5.        Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява в період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат відміняють і ретельно обстежують хворого. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта з легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із задишкою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Ураження легень може розвиватися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими, як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Рекомендується переривати лікування метотрексатом за один тиждень до хірургічних втручань і продовжувати терапію через один або два тижні після операції.

При підвищенні температури тіла (> 38°C) елімінація метотрексату значно уповільнюється.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. В таких випадках препарат відміняють. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.

До початку лікування Метотрексатом «Ебеве» необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. В період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом. Жінки і чоловіки репродуктивного віку повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами в період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Лікар має інформувати пацієнтів дітородного віку та їхніх партнерів про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.

При терапії високими дозами можливе випадіння осаду метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. Як превентивний захід у таких випадках рекомендується підтримання високого діурезу і підлуговування сечі до рН 6,5-7,0 шляхом перорального приймання або внутрішньовенного введення натрію бікарбонату (5 × 625 мг перорально кожні 3 години) або ацетазоламіду (500 мг перорально 4 рази на добу).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку ЦНС, як стомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Ебеве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати, необхідна особлива обережність. При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит. При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.

Пероральні антибіотики

Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики

Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин в поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація в сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і ШКТ.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати

Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація в сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату в низьких дозах і нестероїдних протизапальних препаратів або саліцилатів.

Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок

При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (в поодиноких випадках гострої панцитопенії).

Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів

При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І, навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти може знижувати ефективність терапії метотрексатом.

Інші протиревматичні препарати

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Сульфасалазин

Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (в результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише в поодиноких випадках.

Інгібітори протонної помпи

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу або пантопразолу) може спостерігатись взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалось розвитком міалгії та тремору.

Напої, які містять кофеїн і теофілін

Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю).

Алкалоїди барвінку можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату.

Зв'язаний з білками плазми крові метотрексат може заміщуватись саліцилатами, сульфонамідами, фенітоїном, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. Високий рівень у плазмі крові незв'язаного метотрексату призводить до підвищення токсичності.

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і 5‑фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках було відмічено значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомлялось про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м'язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат в комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.

Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай чутливіші до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотної шкоди нормальним тканинам.

Фармакокінетика.

Приблизно 50% метотрексату зв'язується з білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно в печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах в цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3-17 годин) і в середньому становить 6-7 год. У пацієнтів з третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більше.

Приблизно 10% від прийнятої дози метаболізується в печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат екскретується переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).

Приблизно 5-20% метотрексату і 1-5% 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин.

 

Несумісність.

Препарат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні розчинів метотрексату з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, гепарином, преднізолону натрію фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе випадіння осаду або помутніння розчину.

 

Термін придатності.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання в захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3°C або кімнатній температурі (20-25°C).

З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.

 

Упаковка.

По 5 мл (500 мг) в ампулі з бурштинового скла; 5 ампул у картонній коробці.

По 10 мл (1000 мг) в ампулі з бурштинового скла; 1 ампула у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

 

Місцезнаходження.

Мондзеєштрасе, 11

А-4866 Унтерах, Австрія.